REVIEW
A cura della Redazione della rivista “Medicina Multidisciplinare”

L’Elettrochemioterapia nel trattamento dei tumori

G. Sersa a, D. Miklavcic b, M. Cemazar a, Z. Rudolf a, G. Pucihar b, M. Snoj a,*
a Institute of Oncology Ljubljana, Zaloska 2, SI-1000 Ljubljana, Slovenia
b University of Ljubljana, Faculty of Electrical Engineering, Trzaska 25, SI-1000 Ljubljana, Slovenia
European Journal of Surgical Oncology (EJSO) 2008; 34: 232-240.

Meccanismo d’azione dell’elettrochemioterapia

Il meccanismo d’azione principale dell’elettrochemioterapia è l’elettroporazione delle cellule tumorali, che aumenta l’efficacia del farmaco consentendogli di raggiungere i bersagli intracellulari. Questo incremento dell' efficacia del farmaco nei tumori è stato dimostrato per bleomicina e cisplatino: l’accumulo di questi due farmaci nei tumori è stato aumentato da due a quattro volte, rispetto al trattamento di tumori senza elettroporazione.^8-10 L’effetto citotossico dell’elettrochemioterapia nei tumori non è limitato esclusivamente alle cellule tumorali. L’elettrochemioterapia agisce anche sulle cellule stromali, incluse le cellule endoteliali del rivestimento dei vasi sanguigni del tumore, dando luogo alla loro morte, interruzione del flusso sanguigno al tumore e, conseguentemente a cascata la morte delle cellule tumorali circostanti i vasi. Questo meccanismo dell’elettrochemioterapia che disgrega la vascolarizzazione del tumore contribuisce alla sua efficacia antitumorale ed è stato dimostrato sia per bleomicina che per cisplatino.^11-13 Sono state osservate differenze di efficacia antitumorale dell’elettrochemioterapia in animali da esperimento immunocompetenti ed immunodeficienti, a dimostrazione del coinvolgimento della risposta immunitaria nell’efficacia antitumorale. Il ritardo di crescita tumorale osservato in topi immunocompetenti è stato doppio rispetto a quelli immunodeficienti inoltre, in topi immuno competenti, è stato possibile curare un’alta percentuale (80%) di tumori, mentre nessun tumore è stato curato nei topi immunodeficienti.¹⁴ Grazie al massiccio versamento antigenico tumorale negli organismi dopo elettrochemioterapia viene indotta una risposta immunitaria sistemica, la quale può essere intensificata con ulteriore trattamento con modificatori biologici di risposta come IL-2, IL-12, GM-CSF e TNF-a.^4,15,16

Studi Clinici

Il primo studio clinico su noduli tumorali di testa e collo è stato pubblicato nel 1991,⁵ e seguito da diversi altri studi.^17-21 Sono stati trattati più di frequente noduli di melanoma cutaneo singoli o multipli ma è stata dimostrata risposta anche in noduli metastatici al seno, testa e collo, così come sarcoma di Kaposi, ipernefroma, condrosarcoma e carcinoma delle cellule basali. ⁶ Nel presente articolo sono stati presi in considerazione i risultati di questi trials e riassunti nella Tabella 1 come studi precedenti lo studio ESOPE.

Studio ESOPE

Gli studi clinici sull’elettrochemioterapia precedenti allo studio ESOPE sono stati eseguiti con diversi protocolli di trattamento,  elettrodi differenti e differenti generatori di impulsi. Perciò vi era necessità di uno studio prospettico non randomizzato multicentrico. Questo progetto, lo studio ESOPE, è stato condotto da un consorzio di 4 centri oncologici nell’ambito del 5° Programma Quadro della Commissione Europea. E’ stata valutata la risposta al trattamento con elettrochemioterapia per tipo di tumore, farmaco utilizzato, via di somministrazione e tipo di elettrodi utilizzati. ²² I risultati di questo studio di possono riassumere come segue:

• E’ stato ottenuto un tasso di risposta obiettiva ²³ dell’85% (tasso di risposta completa: 73.7%) nelle lesioni trattate con elettrochemioterapia, indipendentemente dall’istologia del tumore e dal metodo o dalla via di somministrazione del farmaco utilizzati. Sono stati trattati prevalentemente noduli tumorali da melanoma; sono stati inoltre trattati tumori al seno,  al colon, carcinoma cutaneo a cellule squamose, carcinoma cutaneo della cervice, e noduli tumorali di Kaposi e leiomiosarcoma cutaneo e sottocutaneo in sequenza discendente.
• A 150 giorni dal trattamento, il tasso di controllo locale del tumore con elettrochemioterapia era dell’88% con bleomicina somministrata per via endovenosa, del 73% con bleomicina somministrata intratumoralmente e del 75% con cisplatino per via intratumorale, a dimostrazione del fatto che tutti e tre gli approcci al trattamento si sono dimostrati ugualmente efficaci nel controllo locale del tumore.
• Il trattamento di noduli in aree precedentemente irradiate è stato ugualmente efficace rispetto a  quelli effettuati in aree che non erano state precedentemente irradiate (tasso di risposta obiettiva 88.2% contro 81.4%, rispettivamente).
• Gli effetti collaterali dell’elettrochemioterapia sono lievi e ben tollerati (contrazione muscolare e dolore durante l'applicazione dell'impulso elettrico). L’accettabilità del trattamento è stata dimostrata con interviste ai pazienti; il 93% ha risposto che avrebbe accettato nuovamente il trattamento se prescritto. I risultati dello studio ESOPE sono paragonabili ai risultati di studi eseguiti in precedenza sull’efficacia dell’ elettrochemioterapia (Tabella 1).^6,22

Procedura di trattamento

Il prerequisito per una elettrochemioterapia efficace è una sufficiente concentrazione e distribuzione di farmaco nel tumore ed una distribuzione adeguata di campo elettrico (Fig. 1). Perciò è necessario seguire accurate procedure per ciascuna specifica condizione clinica, sia per via di somministrazione sistemica che locale di farmaco, e sia per bleomicina o cisplatino, seguiti da impulsi elettrici. Di qui la recente pubblicazione delle Procedure Operative Standard (SOP) riferite all’utilizzo del generatore di impulsi Cliniporator (IGEA, s.r.l. Carpi, Modena, Italia). ^25,26

Figura 1.  Principio dell’elettrochemioterapia. I farmaci non permeanti o scarsamente permeanti la membrana cellulare vengono  iniettati sistemicamente o intratumoralmente, e vanno a circondare le cellule tumorali. L’applicazione di impulsi elettrici adeguati genera un aumento nella permeabilità di membrana che consente l’ingresso del farmaco antitumorale nelle cellule al fine di esercitare la propria azione citotossica (Mod. da 24).

Caratteristiche degli impulsi elettrici
Gli impulsi elettrici somministrati sono stati, nella maggioranza dei casi riportati, 8 impulsi della durata di 100 microsecondi alla frequenza di 1 Hz, o più recentemente di 5 kHz.^6,30

Tipi di elettrodi
Sebbene vi siano differenti tipi di elettrodi disponibili sul mercato,²⁷ di fatto possono essere ricondotti a due categorie distinte: elettrodi a lamelle ed elettrodi ad ago. Gli elettrodi a lamelle vengono utilizzati per il trattamento di lesioni cutanee esofitiche o superficiali. Gli elettrodi ad ago sono di due tipi: gli aghi possono essere posizionati in due file parallele oppure in  disposizione esagonale. Al contrario degli elettrodi a lamelle, gli elettrodi ad ago devono essere inseriti attraverso il tessuto tumorale fino al margine inferiore del tumore.^1,27-29

Impiego clinico

L’Elettrochemioterapia si è dimostrata efficace in vari tumori cutanei.^6,22 Attualmente, il suo utilizzo principale è il trattamento palliativo di noduli tumorali cutanei e sub cutanei con differente profilo istologico, dopo che tutte le altre modalità di trattamento si siano rivelate inefficaci o insufficienti. L’utilizzo più frequente è il trattamento di metastasi cutanee multiple di melanoma quando non sia possibile l’asportazione chirurgica a causa del loro numero o localizzazione.
In questi casi è possibile ottenere la remissione a lungo termine (fino a diversi anni) (Fig. 2).^19,21,30 L’elettrochemioterapia può inoltre essere utilizzata quale trattamento citoriduttivo precedente ad asportazione chirurgica in senso conservativo dell’organo. E’ stata utilizzata in questa modalità prima dell’intervento su melanoma anale conservativo dello sfintere ³¹ e nel condrosarcoma delle dita, impedendo l’amputazione del dito. ³² Inoltre, l’elettrochemioterapia può essere utilizzata nel trattamento del carcinoma a cellule basali del viso, nell’intento di ottenerne la cura. In questo caso l’elettrochemioterapia oltre ad avere dimostrato benefici effetti antitumorali ha dato prova di garantire  migliori risultati cosmetici rispetto all’intervento chirurgico. ³³

Figura 2.  Risposta tipica dei noduli di melanoma dopo trattamento con elettrochemioterapia. Dopo il trattamento si forma una crosta che si sfalda dopo circa 2 mesi. Nell’area trattata la pigmentazione rimane per un lungo periodo.

Conclusioni

I trattamenti basati sull’elettroporazione rappresentano un esempio di successo nella trasposizione di nuove tecnologie nella pratica clinica. L’Elettrochemioterapia, sia con bleomicina che con cisplatino, è efficace nel controllo locale di noduli tumorali cutanei e sub cutanei di differente istologia, e produce  risposte complete a lungo termine dei tumori trattati fino al ~75%. Una volta consolidato l’impiego  dell’elettrochemioterapia nella pratica clinica diffusa si potrà applicare il concetto dell’elettroporazione nell’ambito della terapia genica.

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