Chirurgia e radioterapia nel trattamento del melanoma cutaneo
A. Testori, P. Rutkowski, J. Marsden, L. Bastholt, V. Chiarion-Sileni, A. Hauschild &
A. M. M. Eggermont

Annals of Oncology 20 (Supplement 6): vi22–vi29, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp257

A cura della Redazione     
                                                           

La diagnosi precoce associata ad una appropriata terapia chirurgica rappresenta attualmente il solo trattamento curativo per il melanoma. La chirurgia dovrebbe garantire sia il controllo locale della malattia che la sopravvivenza a lungo termine, in assenza di squilibri funzionali ed/o conseguenze estetiche.
Lo scopo del presente articolo è quello di fornire raccomandazioni aggiornate sulla gestione chirurgica del melanoma.
Chirurgia dei tumori primari
Le lesioni cutanee che con alta probabilità sono riconducibili al melanoma dovrebbero fare riferimento al sistema ABCDE (A, asimmetria; B, bordi irregolari; C, variazioni cromatiche; D, diametro >5 mm; E, spessore) o al sistema Glasgow. Tuttavia, >50% dei melanomi sono lesioni de novo che potrebbero non presentare le caratteristiche sopra descritte.
L’incisione bioptica è essenziale per diagnosi accurata e microstaging. Ciò determina la scelta di ulteriore terapia e fornisce importanti informazioni prognostiche. L’esame microscopico dovrebbe comprendere la valutazione dello spessore Breslow (mm), la presenza di ulcerazioni, l’indice mitotico (0 o >1/mm2), il livello Clark, la dimensione del margine laterale e di profondità (mm) e la presenza di metastasi locali.
L’Indice mitotico è il terzo più importante fattore prognostico indipendente e sarà introdotto nel nuovo sistema di staging AJCC quale standard di riferimento.
L’incisione bioptica viene normalmente effettuata con margine laterale di 2 mm ed un orlo di grasso sottodermico. La biopsia ad incisione o perforazione può essere eseguita per lesioni difficili da rimuovere per via della dimensione o dell’ubicazione.
Prima degli anni ‘70, i margini dell’incisione terapeutica variavano da 3 a >5 cm. Tuttavia, da allora, sei studi prospettici randomizzati (Tabella 1) hanno valutato l’effetto dell’ampiezza dei margini di escissione sulle percentuali di ricorrenza locale e sulla sopravvivenza. I tassi di controllo locale sono risultati simili in cinque di questi studi, ma uno ha evidenziato un incremento del 25% delle recidive loco-regionali in pazienti con margini ristretti.
Sono stati condotti tre studi sui melanomi inferiori ai 2 mm: il French Cooperative Group Trial e lo Scandinavian Melanoma Group Study hanno comparato margini di 2 cm con margini di 5 cm ed il Melanoma Program Trial no. 10 dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha confrontato margini di 1 e 3 cm. Nessuno di questi studi ha dimostrato un beneficio per margini più ampi (Tabella 1).

a La sopravvivenza totale non è risultata statisticamente significativa.
b Breslow.

Per i melanoma di spessore intermedio (1–4 mm), 486 pazienti dello Studio Intergroup sono stati randomizzati per margini da 2 cm o 4 cm. Le percentuali di recidiva locale (2,1% rispetto a 2,6%, rispettivamente) ed i tassi di sopravvivenza totale (ST) risultavano simili (79% rispetto a 81%, rispettivamente). Nel gruppo di pazienti con margini di 2 cm, si sono resi necessari trapianti cutanei solo nell’11% dei casi, rispetto al 46% dei casi nel gruppo con margini di 4 cm (P < 0.001). Due studi di ampie dimensioni sono stati eseguiti su pazienti con melanomi di spessore superiore ai 2 mm: lo studio UK Melanoma Study Group (MSG) su 900 pazienti ha messo a confronto margini di 1 e 3 cm e lo studio Scandinavian su 936 pazienti ha comparato margini da 2 a 4 cm.
Nello studio UK MSG, la ST era simile in entrambi i gruppi, sebbene si riscontrasse una percentuale del 25% più elevata di recidiva loco-regionale nel gruppo con margini ristretti [tasso di rischio (TR) 1,26; P = 0.05]. Nello studio Scandinavian, i cui pazienti randomizzati con melanoma >2,0 mm (pT3, pT4) con margini fra 2 e 4 cm, non ha evidenziato differenze nell’esito per sopravvivenza senza malattia (SSM) o ST.
Sono disponibili meno dati sui melanomi più spessi di 4 mm, dato che condizioni in questa fascia di spessore sono poco comuni. Uno studio ampio, ma non randomizzato, ha mostrato che escissioni con margini più ampi di 2 cm non presentano alcun impatto sulle percentuali di recidiva locale, SSM ed ST. Gli studi UK MSG e Scandinavian comprendevano pazienti con melanomi >4 mm. In generale, la gestione chirurgica del melanoma primario consiste in escissione e chiusura primaria.
In alcuni sottogruppi di pazienti, le raccomandazioni sui margini di escissione si basano unicamente sul giudizio soggettivo. Per i melanomi in situ, il margine raccomandato è di 0,5 cm. Sono stati raccomandati margini più ampi per melanomi desmoplastici a causa della loro aumentata tendenza alla recidiva locale.
L’asse longitudinale di escissione dovrebbe essere nella direzione del drenaggio linfatico e parallela all’asse longitudinale dell’arto. Ciò diminuisce il rischio di linfoadenoma (specialmente in caso di successiva dissezione di linfonodo). La chiusura primaria senza orecchio di cane generalmente richiede che l’asse maggiore di una incisione ellittica sia almeno tre volte più lungo dell’asse minore.

La resezione dovrebbe comprendere anche il tessuto sottocutaneo fino a, ma non includendo, la fascia muscolare sottostante. La maggior parte delle ferite con margini di 1–2 cm di escissione possono essere chiuse primariamente. In una minoranza di casi vengono utilizzati innesti in fenditura cutanea o lembi ad andamento casuale. Innesti a spessore pieno sono generalmente utilizzati su viso e mani per migliori risultati estetici e cosmetici e possono essere prelevati dalla parte posteriore dell’orecchio, dalla regione sovraclavicolare o inguinale o da un sito di sentinel node biopsy (SNB – biopsia di linfonodi sentinella).
I melanomi del palmo e della pianta del piede, dell’unghia e di capo e collo dovrebbero probabilmente essere trattati, come di consueto, sulla base dello spessore del tumore. Generalmente, i pazienti con tali lesioni sono stati esclusi dagli studi clinici. Esistono pochi dati soddisfacenti sui margini chirurgici e la chemioterapia coadiuvante per I melanomi della mucosa ed anogenitali.
I melanomi primari localizzati sulle superfici mucose rappresentano <3% di tutti i melanomi, ma sono aggressivi, con solamente il 20% di pazienti vivi a 5 anni. Nelle mucose, i più frequenti sono testa e collo (≥50%), tratto genitale femminile (perlopiù vulva, 20%) e regione anorettale (~20%). I più rari sono i melanomi primari originanti da siti del tratto urinario e stomaco/intestino.
L’individuazione precoce è improbabile a causa dell’ubicazione anatomica nascosta. La diagnosi deve essere stabilita dopo biopsia a pieno spessore delle lesioni sospette con l’eccezione di piccole lesioni adatte a biopsia da incisione. La biopsia con incisione dovrebbe comprendere un campione rappresentativo del margine della lesione per facilitare il patologo nel differenziare un melanoma primario della mucosa da una metastasi di melanoma della mucosa.
I melanomi sottoungueali rappresentano <1% dei casi di riferimento terziari. Può solo essere considerata l’amputazione di un dito della mano o del piede. Attualmente sono pratica comune gli approcci di amputazione distale che preservi la funzione o anche quelli di non amputazione.
Per i melanomi del viso, si potrebbero compromettere i normali margini di escissione al fine di preservare le caratteristiche estetiche e le funzioni. Non sono disponibili dati per quantificare eventuali esiti avversi di questa pratica. Il melanoma dell’orecchio è trattato mediante escissione a cuneo o con parziale o completa pinnectomy, a seconda dello spessore tumorale e della preferenza del paziente per ricostruzione o protesi.
La Lentigo maligna (LM) è un tipo di melanoma in-situ ed è comunemente localizzata sul capo o sul collo di pazienti >50 anni. Il rischio di progressione a melanoma lentigo maligna invasivo (MLM) è ben noto ma scarsamente quantificato. Le lesioni possono crescere a 5–10 cm o più. La biopsia è soggetta ad errori di campionamento e potrebbe erroneamente indicare malattia benigna o mancare l’invasione precoce.
La definizione clinica potrebbe essere scarsa, ma può essere aiutata da illuminazione sotto lampada di Wood. Il margine chirurgico richiesto da LM non è stato confermato da alcuno studio randomizzato controllato: 5 mm o più è la norma e fornisce percentuali di cura del ~90–95%.
Negli ultimi 10 anni, la procedura sperimentale di SNB è stata utilizzata in modo crescente nella chirurgia dei linfonodi regionali. La SNB consente l’identificazione del primo linfonodo di drenaggio; in caso di positività per melanoma, l’esecuzione di una successiva linfoadenectomia può migliorare la sopravvivenza.
La linfoscintigrafia ed il mapping linfatico è una parte essenziale della procedura SNB, dato che il drenaggio linfatico non può essere previsto accuratamente. La linfoscintigrafia fornisce informazioni topografiche sul numero di bacini linfonodali e di linfonodi sentinella (SN). Successivamente a linfoscintigrafia e 10 min dopo iniezione intradermica di colorante Vital Blue negli stessi siti del colloide, può essere eseguita la procedura chirurgica.
Il Vital Blue non dovrebbe mai essere usato nella testa e nel collo per via del rischio di lasciare un tatuaggio permanente su una parte visibile della pelle o durante la gravidanza. Nel corso della procedura SNB viene utilizzata una sonda γ-detector (γ DP) per seguire il tracciante radioattivo verso un SN singolo o multiplo. Ciò consente una dissezione sicura e minima verso l’SN.
La SNB fornisce informazioni accurate di staging, ma, al momento, non viene accreditata di alcun valore terapeutico. Viene generalmente utilizzata in pazienti con melanomi primari di spessore ≥1.0 mm, sebbene alcuni ricercatori mettano in dubbio la sua utilità in melanomi più spessi di 4 mm. Per melanomi <1mm di spessore Breslow possono anche essere presi in considerazione ulcerazioni, tasso mitotico Clark IV e V, tasso mitotico per mm2 e scelta del paziente.
I bacini più frequentemente colpiti sono il collo, l’ascella e l’inguine; il coinvolgimento della fossa poplitea o dei linfonodi epitrocleari è raro. La linfoadenectomia nel melanoma ha due scopi: potrebbe essere curative o potrebbe semplicemente prevenire nuove recidive nel sito. Entrambi possono essere ottenuti solo mediante rimozione meticolosa e completa di tutti i nodi a rischio coinvolti. In generale, ciò significa dissezione di tutti e cinque i livelli di linfonodi del collo e di parotidectomia superficiale in caso il sito primario sia ritenuto drenare ai nodi parotidei, tutti e tre i livelli dell’ascella ed i nodi superficiale, inguino-femorale profondo ed ilio-otturatore. I linfonodi pelvici dovrebbero sempre essere inclusi se ingranditi all’imaging pre-operatorio.
Chirurgia delle recidive loco-regionali
La terminologia delle metastasi fra il melanoma primario ed i linfonodi di drenaggio è confusa, incoerentemente definita e di scarso aiuto. In melanomi primari adeguatamente trattati, i termini recidiva locale, metastasi locale, metastasi in-transito e metastasi satellite sembrano rappresentare tutte lo stesso processo biologico di diffusione intralinfatica oltre il sito di resezione terapeutica. Dato che tutti sono caratterizzati da prognosi sfavorevole, dovrebbero essere trattati in modo simile e sono complessivamente definiti più propriamente come metastasi in transito (in-transit metastases - ITM). E’ importante rilevare che nel melanoma primario ove non sia stato eseguito adeguato trattamento chirurgico, la recidiva di melanoma nella ferita o in regioni adiacenti potrebbe rappresentare ricrescita di malattia primaria residua piuttosto che metastasi. In questa situazione sarebbe saggio trattare la lesione come melanoma primario spesso, dato che ciò potrebbe costituire una possibilità di cura.

Metastasi in-transito
Il trattamento coadiuvante precoce di melanomi primari ad alto rischio degli arti con chemioterapia regionale potrebbe gestire in modo efficace le ITM subcliniche e migliorare la sopravvivenza. Sebbene studi in retrospettiva su perfusione di arti isolati (isolated limb perfusion - ILP) con melfalan indicassero un miglioramento nell’esito in melanomi primari ad alto rischio, uno studio prospettico randomizzato di comparazione con resezione ampia ed ILP coadiuvante in 832 pazienti non ha evidenziato alcun beneficio. I tassi di progressione verso metastasi sistemiche e ST risultavano invariati con solo un modesto miglioramento nel controllo locoregionale.
Il trattamento delle ITM degli arti dipende dal loro numero, ubicazione e dimensione.
Le ITM asportabili dovrebbero essere trattate chirurgicamente con margini stretti ma netti. L’amputazione non è indicata e non migliora la sopravvivenza. Con ITM dermiche multiple, può essere impiegata ablazione con laser a biossido di carbonio ma il tasso di recidiva è molto elevato e questa tecnica è limitata a lesioni <1 cm di diametro.
Altre modalità locali incluse la radioterapia, la crioterapia, iniezioni intralesionali e l’elettrochemioterapia possono essere utilizzate in situazioni specifiche. La chemioterapia regionale con ILP od infusione di arti isolati (ILI) è una metodica per trattare ITM multiple e frequentemente ricorrenti.
L’elettrochemioterapia è indicata nel trattamento palliativo di lesioni metastatiche superficiali; diversi studi hanno riportato percentuali di risposta superficiale addirittura del 90% con elettrochemioterapia.

Radioterapia.
La radioterapia è indicata in pazienti selezionati con lentigo maligna, melanoma e come adiuvante in pazienti con malattia metastatica regionale. La radioterapia è indicata anche come palliazione, specialmente nelle metastasi ossee e al cervello.

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